EPATOPATIE TOSSICHE

1) EPATOPATIE DA FARMACI

prof.ideo     

  a cura del
 Prof. Gaetano Idéo


   

Che cosa sono le Epatopatie da farmaci?
Si possono definire come qualunque danno epatico conseguente alla somministrazione di medicamenti.

Quante persone vanno incontro a queste forme?
Chiunque può andare incontro a un’epatopatia da farmaci.
Circa il 5% dei ricoveri ospedalieri per ittero sono causati da farmaci. Bisogna peraltro considerare che la maggior parte delle forme sono però anitteriche e senza sintomi, per cui possono sfuggire a una diagnosi precisa.

Quali sono le cause delle Epatopatie da farmaci?
Molti farmaci, se non tutti, possono causare danni al fegato. Quest’organo infatti ha un ruolo centrale nel loro trasformazione ed eliminazione; ne consegue che può venire facilmente danneggiato.
Alcuni fattori condizionano la maggiore o minore tossicità di un farmaco. In particolare:
  la preesistenza di un danno epatico
  l'età avanzata
  l'ereditarietà:
Esistono due tipi di lesioni: quelle prevedibili (con tossicità diretta) e quelle non prevedibili (con tossicità indiretta).
Nel primo caso i farmaci, quando raggiungono un determinato dosaggio, sono sempre tossici, possedendo una loro intrinseca tossicità. In questi casi il danno epatico è proporzionale alla dose di farmaco somministrato.
Le manifestazioni cliniche possono anche simulare un'epatite acuta. Esempio tipico è il paracetamolo che è innocuo a dosaggi farmacologici, mentre se ne viene ingerito oltre 20 gr produce gravi lesioni del fegato.
Le lesioni di tipo imprevedibile possono essere causate da molti farmaci che si rivelano assai nocivi in quel determinato soggetto, mentre nella maggior parte delle persone sono completamente atossici.
Si parla di una  "ipersensibilità" al farmaco; il danno provocato non è proporzionale alla dose.
Molti medicinali (antibiotici, antiepilettici, anestetici) possono produrre saltuariamente delle lesioni epatiche con questo meccanismo.

 

Come si fa  la diagnosi?
Nel caso di tossicità diretta (prevedibile) il tempo di latenza  tra l’esposizione al farmaco  e la comparsa del quadro clinico bioumorale  varia da poche ore a pochissimi giorni.
Nel caso di tossicità indiretta (non prevedibile) la latenza è nettamente più lunga variando da un minimo di una settimana a un massimo di 10-12 mesi.
Le forme cliniche sono :
1. Epatite acuta o subacuta:  può essere del tutto asintomatica:  può comparire febbre, dolore addominale; si riscontrano  aumentati livelli di transaminasi e/o gammaGT e fosfatasi alcalina, oltre che di bilirubina, se c’è ittero
2. Epatite fulminante: in rari casi un farmaco può causare una completa distruzione del fegato che porta a morte se non si interviene con un trapianto urgente. Paradigmatico è il paracetamolo, assolutamente innocuo al dosaggio farmacologico (1-3 gr); ma, ingerito in dosi molto elevate causa precocemente nausea e vomito. Dopo circa 2 giorni i sintomi sembrano scomparire, ma ben presto compare un quadro drammatico con transaminasi molto elevate e una grave insufficienza epatica e renale. La  mortalità, senza trapianto è molto elevata.
3. Epatite cronica: i disturbi sono aspecifici, simili a quelli riscontrabili nell’epatite cronica virale.
4. Colestasi: si riscontra incremento a volte cospicuo della fosfatasi alcalina e gammaGT, più raramente della bilirubina coniugata. Le transaminasi sono spesso poco mosse.
Per la diagnosi sono importanti i criteri clinici, basati in primis sull’esclusione di altre cause di epatopatia (virali, autoimmunitarie, alcoliche, ecc.). L’eventuale presenza di manifestazioni allergiche contribuiscono a supportare la diagnosi.
La biopsia epatica può infine essere importante per evidenziare le lesioni presenti (assai varie, dalla semplice steatosi alla necrosi e infiammazione, alla colestasi, alla comparsa di granulomi, ecc.) e per valutarne l’estensione (Fig  1 )

epatite tossica 

Fig. 1 - Epatite tossica da paracetamolo : si osserva la necrosi di ampia parte delle cellule epatiche.

 

 


La Fig. 2 riassume i quadri più frequenti con esempi dei farmaci maggiormente implicati.

 

lesione   istologica esempio del farmaco 
  Epatite acuta (necrosi e infiammazione)  senza ipersensitività: paracetamolo, isoniazide, pirazinamide, chetoconazolo, acido valproico con ipersensibilità:.farmaci antiinfiammatori non stroidei, sulfonamide, iproniazide, fluoxetina, paroxetina, alotano, amiodarone , propiltiouracile, farmaci contro l’AIDS, alcune erbe,  persino alcuni eccipienti come il saccarinato di sodio, il polisorbato e il glicole propilenico.
  Colestasi acuta  clorpromazina, estrogeni, eritromicina, androgeni, tamoxifene, azatioprina, citarabina, fenotiazina
  Forme miste  macrolidi, betalattamici, carbazepima, amoxicillina/acido clavulanico, sali d’oro, aimalina
  Steatosi   tetraciclina, metotrexate, antitumorali, acido orotico, arsenicali
 

Epatite cronica (infiammazione, fibrosi)

  vitamina A, metildopa, sulfamidici, ossifenisatina, propiltiuracile, isoniazide, diclofenac, busulfano, clorambucile, acido nicotinico
  Colangite e colestasi cronica  aimalina, clorpromazina, flucloxacillina, aloperidolo, cimetidina, doxicitrina, eritromicina, metiltestosterone, proclorerazina, tolbutamide, ticlopidina, amoxicillina-acido clavulanico, fenotiazine, tetraciclina

                        Fig. 2 – Lesioni istologiche con esempi di farmaci che le causano 

 

Qual è la terapia delle epatopatie da farmaci?

L’unica vera terapia è la sospensione del farmaco responsabile.
L’Acido Ursodesossicolico  può essere impiegato nei casi colestatici .
Nel caso di intossicazione con paracetamolo si impiegano farmaci donatori di gruppi sulfidrilici, come l’Acetilcisteina.
Recentemente vengono anche impiegati apparecchi che filtrano o assorbono i tossici come la MARS  (Molecular Adsorbent Recycling System) che utilizza l’albumina come adsorbente.
Nell’epatite fulminante solo il trapianto può salvare il paziente.


 

                               2) EPATOPATIA ALCOLICA

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      a cura del
 Prof. Gaetano Idéo 
 
 
 

Che cos'è l’Epatopatia alcolica
L’epatopatia alcolica raggruppa una serie di alterazioni epatiche (dalla steatosi alla cirrosi) causate da una eccessiva introduzione di alcol.

Quante persone sono affette da Epatopatie alcoliche ?
Anzitutto non si deve confondere il termine alcolismo con quello di epatopatia alcolica.
L’alcolismo consiste in una dipendenza dall’alcol, caratterizzata dalla necessità di aumentare sistematicamente la dose e dalla presenza della sindrome di astinenza con la sospensione. Una persona può essere un alcolista senza avere alterazioni epatiche o addirittura senza avere alcuna patologia.
L’epatopatia alcolica invece rappresenta la più frequente patologia legata all’eccessivo uso dell’alcol.
L’abuso di alcol è uno dei maggiori fattori di rischio per la salute. Si calcola che nei paesi occidentali circa il 10% degli uomini e il 3% delle donne soffrano di problemi correlati a un'eccessiva introduzione di alcol.
In Italia, secondo alcuni studi epidemiologici, su 33.000.000  bevitori ci sono 4.000.000 di persone che presentano problemi connessi all'uso di alcol e 1.600.000 sono alcolisti .
Secondo una stima dell'Istituto Superiore di Sanità questa sostanza causa almeno 26.000 decessi all'anno, assai più di quelli legati al consumo di droghe illegali, che sono circa 1800.
Gli alcolisti di sesso maschile in passato superavano di gran lunga quelli di sesso femminile, con un rapporto di circa 4:1. Tale differenza sta diminuendo e, particolarmente nei gruppi di età più giovane, il consumo di alcol da parte delle donne è in aumento
L'esistenza di una predisposizione genetica allo sviluppo della dipendenza da alcol è stata documentata in diversi studi. Ad esempio i figli di alcolisti sono 4 volte più a rischio di sviluppare alcolismo che i figli di genitori non alcolisti, indipendentemente dall'ambiente in cui siano cresciuti.

Con quale meccanismo viene l’Epatopatia alcolica?
Il fegato è l’organo maggiormente colpito in quanto la maggior parte dell’alcol ingerito è metabolizzato dal fegato stesso.
L'etanolo possiede un'azione tossica diretta sull’organo, indipendentemente dallo stato nutrizionale del soggetto.
Probabilmente alcuni fattori influenzano l’effetto tossico dell'alcol; in primo luogo la quantità assunta giornalmente e la durata dell’abuso alcolico.
Una conseguenza del metabolismo epatico dell’alcol è
1. l’inibizione dell’eliminazione degli acidi grassi e l’aumento della sintesi con accumulo di trigliceridi nella cellula epatica (steatosi epatica)
2. accumulo di radicali liberi che determinano la lipoperossidazione degli acidi grassi polinsaturi con lesioni delle membrane epatocitarie
3. l'effetto accelerante  sull'attività di alcuni enzimi  (induzione) con un aumento del consumo di ossigeno (stato ipermetabolico): l'insufficiente apporto di ossigeno agli epatociti provoca la loro distruzione
4. la produzione di acetaldeide che ha un'azione tossica diretta,  causando la distruzione delle proteine delle membrane cellulari
5. l’alcol stimola anche la formazione di tessuto fibroso, il che spiega in anni la comparsa di cirrosi
6. produzione di sostanze (citochine) infiammatorie (steatoepatite alcolica)
7. Anche il ferro sembra giocare un ruolo importante. Nei pazienti con steatosi più avanzata, infatti, si è osservato un incremento della ferritina e della sideremia con azione tossica sugli epatociti, favorendo la lipoperossidazione e la progressione dei danni epatici verso la fibrosi e la cirrosi.
Infine un'ultima importante causa di tossicità epatica è il deficit nutrizionale globale causato dall'alcol. L'alcolista cronico tende all'iponutrizione poiché l'alcol è fonte di ben 7 kcal per grammo ingerito: ciò significa che 8-10 bicchieri di bevande alcoliche al giorno sono fonte di circa 1000 kcal; si tratta, comunque, di calorie "vuote", in quanto deficitarie di proteine, minerali e vitamine. La carenza di apporto proteico è causa di epatotossicità, in quanto determina  impoverimento del patrimonio enzimatico del fegato.
Non dimentichiamo poi che, oltre il fegato, tutti gli organi sono danneggiati dall'assunzione cronica di alcol:
1. sistema nervoso centrale: compromissione della memoria a breve e lungo termine e con alterazione delle facoltà mentali, deambulazione instabile e infine demenza alcolica
2. nervi periferici: neuropatia periferica  con manifestazioni dolorose e formicolii agli arti inferiori
3. esofago e stomaco: esofagiti, gastro-duodeniti, reflusso gastro-esofageo
4.  pancreas: pancreatite acute e croniche
5. cuore: disturbi del ritmo, insufficienza cardiaca
6. sangue: riduzione globuli rossi e bianchi
7.  gotta: per aumento dell’acido urico nel sangue.

Come si fa  la diagnosi?
Steatosi epatica alcolica
La sintomatologia è generalmente assente. Può solo comparire un senso di peso all’ipocondrio destro e disturbi dispeptici.
Obbiettivamente è rilevabile un’epatomegalia.
Il laboratorio evidenzia un lieve incremento delle transaminasi e soprattutto  delle gammaGT. Spesso sono aumentati i lipidi sierici, in particolare i trigliceridi.
L’ecografia mostra, accanto all’epatomegalia, una incrementata ecogenicità (“fegato brillante”).
La biopsia epatica che in questi casi è raramente giustificata, evidenzia la presenza delle gocce di grasso che possono interessare l’intera cellula epatica e l’intero lobulo.
Steatoepatite  Alcolica
Il quadro è ampiamente variabile; può manifestarsi clinicamente in maniera subdola con una sintomatologia aspecifica (astenia, anoressia, disturbi dispeptici, peso all’ipocondrio destro).
Può anche comparire una classica epatite alcolica sintomatica, molto simile a quella di un'epatite virale (affaticabilità, mancanza d'appetito, perdita dipeso, ittero e riscontro di un fegato ingrossato e dolente).
Nei forti bevitori l'epatite può avere manifestazioni drammatiche: il paziente ha segni di grave deterioramento fisico, dovuto sia al vomito e alla diarrea, sia alla malnutrizione.
Il quadro istologico è tipico; è diffusa la steatosi possono comparire i cosiddetti "corpi di Mallory" all’interno degli epatociti.  Sono presenti cellule infiammatorie, soprattutto granulociti, aree di necrosi e spesso diffusa fibrosi (in particolare intorno alla vena centrolobulare), se non già franche lesioni cirrotiche. La figura  3  riporta un quadro di steatoepatite evoluta in steatofibrosi.

epatopatia alcolica

            Fig. 3 – Epatopatia alcolica con steatosi epatica con presenza di tessuto fibrotico.

La prognosi delle forme moderate è discreta: in genere la risoluzione dell'epatite è piuttosto lenta e può richiedere anche sei mesi; tuttavia, se il paziente sospende completamente l'assunzione di alcol, si può verificare un completo recupero della funzione epatica.

Cirrosi Alcolica
E’ caratterizzata da presenza di fibrosi diffusa del fegato e noduli di rigenerazione (i noduli sono piccoli, mentre quelli della cirrosi virale sono più grandi).
La cirrosi si presenta con riduzione dei livelli di albumina, di attività protrombinica, aumento delle gammaglobuline, riduzione delle piastrine, aumento delle transaminasi e soprattutto della gammaGT. Possono essere presenti ascite e varici esofagee.
In corso di cirrosi può comparire un carcinoma epatico. La figura. 4 riporta una biopsia di una cirrosi alcolica.

cirrosi alcolica

Fig. 4 – Cirrosi alcolica.


Riassumendo si pone la diagnosi di epatopatia alcolica utilizzando:
Anamnesi: è fondamentale in quanto l’epatopatia alcolica compare in persone che introducono elevate quantità di alcol.
Sintomatologia: è varia e generalmente aspecifica.
Obiettivamente si riscontra epatomegalia  e, nelle forme avanzate, splenomegalia e gli eventuali segni di cirrosi (arrossamento del palmo delle mani, spider nevi, ecc.).
Laboratorio: l’eziologia alcolica del danno epatico viene suggerita da  elevato rapporto AST/ALT, aumento della gammaGT, incremento del MCV. Può anche essere presente iperbilirubinemia e ridotte prove di funzione epatica (bassi livelli di protrombina, colinesterasi, albumina), con incremento delle gammaglobuline.
Un test assai utile per valutare il recente consumo alcolico è il CDT (valutazione della transferrina carboidrato-deficiente).
Ci si avvale anche dell’ecografia e, quando necessaria, della TAC, della Risonanza Magnetica e della biopsia epatica.

Qual'è l'evoluzione della steatosi dell’epatopatia alcolica
I rapporti fra steatosi epatica, steatoepatite e cirrosi epatica con le possibili evoluzioni sono riassunti nello schema seguente:

grafico


Qual'è la terapia dell’ epatopatia alcolica?
 Il più importante trattamento dell’epatopatia alcolica è l’immediata astinenza dall’alcol che non dovrà essere più ripreso.
L’alcolista spesso richiede un ricovero per il trattamento della sindrome da astinenza.
Per aiutare la sospensione dell’alcol, può essere utile l’impiego di Acido-4-idrossibutirrico oppure Disulfiram.
Il paziente deve essere poi avviato a un programma di riabilitazione con l’aiuto di gruppi di supporto come gli Alcolisti Anonimi (AA) o i Club di Alcolisti in Trattamento (CAT).
Nelle epatiti alcoliche acute in genere si usa solo una terapia di "supporto", con adeguato apporto calorico, associato a riposo. Nelle forme severe è stato anche osservato che la somministrazione di steroidi  aumenta la sopravvivenza.
Nella steatosi epatica e nelle steatoepatiti di media attività sono stati utilizzati vari farmaci allo scopo di accelerare la regressione del danno epatico nel caso di astinenza o ridurre il peggioramento nel caso di prosieguo dell’assunzione di alcol. Ne elenchiamo alcuni: S-adenosilmetionina, Silimarina e Silibinina, Metadoxina, Lecitina polinsatura, Vitamina E, Acido Ursodesossicolico.
Nella cirrosi epatica occorre assicurare una dieta ricca di carboidrati con supplementi di Acido Folico e Tiamina.
Comunque, ripetiamo solo la totale astinenza può avere un effetto molto favorevole: è l’unico modo per far regredire la steatosi epatica e l’epatite alcolica. Per quanto riguarda la cirrosi, pur essendo irreversibile, tuttavia cessando l’introduzione di alcol si assiste spesso a un netto miglioramento o almeno a un blocco del deterioramento, altrimenti progressivo.
Il trapianto viene preso in considerazione nelle forme scompensate di cirrosi, dopo un adeguato periodo di astinenza .