CIRROSI EPATICA E COMPLICANZE

prof.ideo


       a cura del
 Prof. Gaetano Idéo   
 


Che cos'è la Cirrosi epatica?
La cirrosi epatica è una malattia cronica caratterizzata da alterazioni della struttura e delle funzioni del fegato. Le normali cellule epatiche sono danneggiate e sostituite da tessuto cicatriziale (fibrosi). Inoltre compaiono dei noduli di rigenerazione di cellule epatiche malfunzionanti. La distorsione della normale struttura epatica che ne consegue interferisce con il flusso sanguigno all'interno del fegato.
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Quante persone sono affette da Cirrosi epatica?
Ci sono centinaia di milioni di persone affette da cirrosi epatica nel mondo. Si calcola che esistono almeno 1.000.000 di cirrotici in Italia. e con 20-25.000 morti all’anno.
Il sesso più colpito è quello maschile con un rapporto di circa 3:1 rispetto a quello femminile, con diversità a seconda dell’eziologia (vicino all’unità nelle forme legate al virus dell’epatite C e un rapporto di 6:1 in quelle ad eziologia alcolica).

Quali sono le cause di Cirrosi epatica?
La cirrosi rappresenta l’esito finale di epatopatie di varia natura, decorse in maniera evidente o asintomatica; costituisce quindi l’ultima tappa di vari processi cronici
Le cause, pertanto sono:
  Virali :
     virus dell’epatite B
     virus dell’epatite C
     virus dell’epatite B+D
  Tossiche:
    alcol
    agenti tossici o farmaci
  Immunologiche:
    epatiti autoimmuni
  Vascolari:
    sindrome di Budd Chiari
    malattia veno-occlusiva
    pericardite costrittiva
    scompenso cardiaco destro cronico
  Metaboliche:
    emocromatosi
    malattia di Wilson
    steatoepatiti e steatofibrosi non alcoliche
  Ostruzioni biliari :
    primitive 
    cirrosi biliare primitiva
    colangite sclerosante
    secondarie
    colestasi per ostruzione cronica delle vie biliari
  Varie :
    Cirrosi criptogenetica (da cause sconosciute)
Molte cirrosi hanno una o più cause: virus e alcol, autoimmunità e alcol, sovraccarico di ferro e virus dell’epatite C, steatoepatite non alcolica e virus, ecc.


Con quali meccanismi vengono la Cirrosi e le sue conseguenze?
Nella cirrosi  le  varie cause portano alla morte delle cellule del fegato e come reazione, alla fibrosi (cicatrici) e alla rigenerazione epatica. Questo tessuto cicatriziale prodotto in eccesso porta a due conseguenze :
1. I setti fibrosi sostituiscono buona parte delle cellule per cui la quantità funzionante del fegato diminuisce
2. Le cellule epatiche che tentano di rigenerare non possono ristabilire la normale architettura del fegato (proprio per la diffusa presenza di cicatrici), ma si configurano in noduli
Ne consegue:
Ipertensione portale
  La diffusa fibrosi e i noduli epatici rigenerati alterano la distribuzione intraepatica dei rami della vena porta, causando un aumento delle resistenze vascolari con ipertensione portale

Insufficienza epatica                                                                                                                                                         La riduzione della massa parenchimale epatica, con lo stravolgimento del flusso sanguigno in aggiunta, alla compressione delle vie biliari intraepatiche da parte dei noduli di rigenerazione portano all’insufficienza funzione del fegato.

L’ipertensione portale è la causa dell’ ingrandimento della milza che sequestra le piastrine e i leucociti, risultandone una loro riduzione spesso severa. Inoltre le vene affluenti della porta risulteranno dilatate con formazione di varici a livello dell'esofago e dello stomaco con possibile loro improvvisa rottura ed emorragia a volte grave. Altra conseguenza è una dilatazione delle vene del retto (emorroidi).
L'ipertensione portale, in aggiunta ad altre anormalità metaboliche (riduzione dell'albumina sierica prodotta normalmente dal fegato), ormonali (aumento dell'aldosterone, meno metabolizzato dal fegato insufficiente) e ad alterazioni renali porta all'accumulo di liquido nell'addome (ascite).
L’insufficienza epatica causa complicazioni importanti. La secrezione ridotta di bilirubina da parte delle cellule epatiche conduce all'ittero. L'albumina sintetizzata dal fegato si riduce e fa aggravare l'ascite e gli edemi periferici. La diminuita produzione di fattori della coagulazione porta a una maggiore facilità alle emorragie. Possono anche comparire alterazioni del metabolismo degli zuccheri con maggiore resistenza all'insulina ed a volte diabete.
La cirrosi in fase avanzata può provocare alterazioni cerebrali con comparsa di ridotta concentrazione, fino allo stupore e al coma. Tutto ciò è dovuto all'assorbimento da parte dell'intestino di sostanze tossiche, derivate soprattutto dalle proteine ingerite che non vengono depurate da parte del fegato.


Come si fa  la diagnosi?
Molti pazienti non hanno sintomi a parte una stanchezza, spesso importante. La diagnosi viene posta spesso solo valutando gli esami di laboratorio o quando compare una complicazione (ascite, emorragia).
Altri cirrotici accusano perdita di appetito, ittero, prurito (dovuto all'accumulo nella cute dei sali biliari), stanchezza, rossore a livello delle palme delle mani, diminuzione del desiderio sessuale, ginecomastia (ingrossamento nell'uomo delle ghiandole mammarie), ipertrofia delle paratiroidi ecc. Nei cirrotici scompensati può comparire ascite, vomito di sangue per rottura delle varici nell'esofago o nello stomaco, disturbi dell'attenzione fino allo stupore e al coma.
Gli esami di laboratorio sono sempre alterati. Si osserva un incremento degli enzimi epatici (transaminasi, fosfatasi alcalina, gammaglutamiltransferasi), in genere mai cospicuamente, una riduzione dell'albumina, dei fattori della coagulazione (protrombina), delle piastrine. Nelle fasi di compenso della cirrosi queste ultime prove di funzione del fegato possono essere perfettamente normali e la diagnosi essere sospettata dall'ecografia che può documentare una lieve dilatazione della porta e un ingrandimento della milza. Una gastroscopia può mettere in evidenza la presenza di varici esofagee che per lo più, comunque, compaiono più tardivamente.
A volte solo una biopsia (comunque non sempre necessaria) fa porre la diagnosi di cirrosi evidenziando la presenza di avanzata fibrosi e i noduli di rigenerazione (fig.1).
Per quanto riguarda la causa della cirrosi si documenterà o meno la presenza di virus epatitici e si raccoglierà dalla storia clinica del paziente notizie sull'eventuale abuso di alcol e si indagherà sul metabolismo del ferro e del rame.

cirrosi epatica

Fig. 1 -  Cirrosi epatica: si evidenzia fibrosi e i tipici noduli di rigenerazione.

Anamnesi: è necessario indagare  sull’abuso alcolico, le eventuali pregresse trasfusioni e le abitudini di vita (tossicodipendenza, ecc.).
Sintomatologia: spesso è assente o aspecifica; nelle forme avanzate diversi organi sono interessati.
Esame obiettivo: documenta epato-splenomegalia, la presenza di eritema palmare, spider nevi ecc.
Laboratorio: evidenzia un aumento delle transaminasi (con elevato rapporto AST/ALT), ipoalbuminemia, eventuale ipergammaglobulinemia, riduzione dell’attività protrombinica, della colinesterasi, delle piastrine, aumento della bilirubina. Inoltre l’eventuale dimostrazione di marcatori virali o di autoimmunità chiariscono la causa della cirrosi.
Esami strumentali: l’ecografia, il Fibroscan. l’esofagogastroscopia e l’eventuale biopsia completano le indagini.

Qual'è l'evoluzione della cirrosi?
La cirrosi epatica decorre per anni allo stadio subclinico, asintomatica o quasi.
La prognosi dipende dalla causa e dallo stato di avanzamento della malattia per valutare il quale il metodo più usato è la determinazione dell’indice di Child-Turcotte Pugh  (Fig.2) che permette la distinzione in tre forme rispettivamente: A, B e C.

 

Parametri

Score

 

1

2

3

Ascite

Encefalopatia (grado)

Bilirubina mg/dl

Albumina g/dl

Attività protrombinica (%)

 

assente

assente

<2

>3,5

>70

scarsa

lieve (grado 1-2)

2-3

2,8-3,5

40-70

tesa

severa (grado 3-4)

>3

<2,8

<40

Classe A : score 5-6

Classe B : score 7-9

Classe C : score >9

 

 

 

 






         Fig.2  – Score di Child-Turcotte-Pugh per classificare la severità della cirrosi


E’ stato osservato che il paziente con una classe A di Child ha una sopravvivenza molto lunga quello di classe B intermedia, mentre quello di classe C bassa, anche inferiore ai 2-3 anni .

Un  paziente con cirrosi epatica senza complicanze e ovviamente non in trattamento antivirale (nel qual caso il follow-up sarà molto più ravvicinato) deve essere così controllato:

 

 Ogni 6 mesi  Esame clinico
  Esami bioumorali
  (Transaminasi, gammaGT, attività  protrombinica. 
  Colinesterasi,  bilirubina, elettroforesi, alfa fetoproteina,
  esame emocromocitometrico, azotemia,
  creatininemia)
  Ecografia epatica
Ogni 12-24 mesi Esofagogastroscopia, a seconda della presenza o meno di varici esofagee e delle loro caratteristiche

  

 


Qual è la terapia della Cirrosi?
La cirrosi epatica è in genere scarsamente reversibile, ma il trattamento della malattia che l'ha causata può bloccare o rallentare l'evoluzione.
Sicuramente in tutti i casi va abolito completamente l'alcol sotto ogni forma.
Nelle forme di cirrosi compensata da causa virali può essere impiegata una terapia antivirale (vedi epatite cronica da HBV, HBC o HDV). In queste forme la terapia può essere assai utile riducendo l'infiammazione, la fibrosi e  il rischio di comparsa di tumore.
Nelle cirrosi autoimmuni, sempre compensate, si impiegheranno i cortisonici e azatioprina.
E vediamo le prevenzioni e le terapie delle complicazioni delle cirrosi, tenendo presente che il trapianto di fegato è il trattamento altamente efficace nelle cirrosi epatiche molto avanzate.


PREVENZIONE E TERAPIA  DEL SANGUINAMENTO DA ROTTURA DI VARICI ESOFAGEE

Prevenzione
I farmaci di scelta sono i beta bloccanti non selettivi che riducono la pressione portale.
Se non sono sopportati,  i pazienti devono essere sottoposti a legatura delle varici.

Terapia
Il trattamento più efficace è la legatura delle varici.
Nel caso di pazienti che continuano a sanguinare, la migliore procedura è lo Shunt porto-sistemico transgiugulare (TIPS)
 Si esegue in anestesia locale inserendo un catetere nella giugulare e raggiungendo attraverso l'atrio destro la cava e le sovraepatiche: si crea una fistola tra una sovraepatica e un ramo intraepatico della porta dove si inserisce uno stent, utilizzando una guida ecografica e fluorangiografica. (figura 3).

schema tips


         Fig. 3- Schema della TIPS che mette in comunicazione la vena porta con la vena cava.

La percentuale di successo è assai elevata. Si ottengono risultati assai simili agli shunts chirurgici, in maniera molto più semplice
Bisogna però considerare che la TIPS è gravata dalla comparsa, in circa il 20% dei casi, di una encefalopatia. Pertanto è un ottimo metodo come ponte per un futuro trapianto.

 


TERAPIA DELL’ASCITE

Consigli generali

  divieto dell’uso di farmaci capaci di provocare riduzione della funzione renale (FANS, aminoglicosidi, ecc.)
  divieto di trattamenti diuretici aggressivi e di paracentesi inappropriate
  prevenzione degli eventi che riducono la funzione renale (sanguinamento gastrointestinale, disordini metabolici, peritonite batterica spontanea)
  la velocità massima di riassorbimento dell’ascite si aggira sui 500-600 ml/die, pertanto ottenere una eccessiva risposta diuretica con calo ponderale superiore a 600 gr al giorno porterà a importanti effetti collaterali (insufficienza renale)
  la presenza di edemi periferici permette una diminuzione ponderale  superiore (fino a 800-1000 gr/die)
  il monitoraggio del peso, degli eventuali edemi periferici, della diuresi, della circonferenza addominale, della funzione renale e del bilancio elettrolitico (sodio e potassio sierici ed urinari) deve essere ripetutamente eseguito per prevenire gli effetti collaterali.

Dieta iposodica e riposo

E’ consigliabile una dieta iposodica (1800-1600 mg al giorno). Da sola è efficace in non più del 20% dei soggetti


Terapia diuretica

I farmaci di prima scelta sono i diuretici antialdosteronici (Spironolattone, Canrenone, Carrenoato di potassio). La risposta terapeutica soddisfacente con gli antialdosteroidi si ottiene in circa il 25% dei pazienti.
Negli altri si deve aggiungere un diuretico dell’ansa: Furosemide. Altri diuretici utilizzati sono la Torasemide, la Bumetanide, ecc. Con questi approcci si ottiene una risposta in circa il 90% dei pazienti.
- La terapia nel paziente che risponde ai diuretici, quando ha raggiunto un peso soddisfacente (non è necessario eliminare completamente il versamento ascitico) va lentamente ridotta (in particolare il diuretico dell’ansa) fino a raggiungere il dosaggio minimo che garantisca il mantenimento di un peso costante.
Paracentesi

La paracentesi è sicuramente una metodologia utile per risolvere un’ascite massiva. I vantaggi di questo metodo sono legati alla velocità di risoluzione del versamento ascitico. Non ci sono  effetti collaterali, quando viene  infusa Albumina.
E’ bene riservare il trattamento con paracentesi ripetute a pazienti con ascite refrattaria, con ascite tesa sintomatica (dispnea, ecc.) e che rispondono troppo lentamente alla terapia diuretica.
Si assiste spesso, dopo una paracentesi evacuativa, a ripristino di una discreta efficacia dei farmaci diuretici.
TIPS. Può essere presa in considerazione, quando non risponde alla terapia diuretica e si deve ricorrere a paracentesi molto ravvicinate.

TERAPIA  DELL’ENCEFALOPATIA

Trattamento dei fattori precipitanti :

  evacuazione del sangue  presente nell’intestino
  riduzione di diuretici al minimo
  correzione dell’ ipopotassiemia
  abolizione dei farmaci sedativi
  terapia delle infezioni (peritonite batterica spontanea, cistiti, bronchiti, ecc.)
  abolizione di incongruenze alimentari
  correzione della stipsi.


Misure specifiche:

  Dieta (contenuto proteico giornaliero tra 40 e 70 gr, con preferenza per le proteine vegetali)
  somministrazione di Lattulosio o Lattitolo in quantità tale da andare di corpo almeno due volte al giorno. Utili  clisteri evacuativi, impiegando anche lattulosio e lattitolo diluiti al 50%
  antibiotici intestinali non assorbibili per inibire i batteri intestinali (Neomicina e soprattutto Rifaximina). Nelle forme croniche sono consigliabili cicli sistematici di Rifaximina, ad esempio 10 giorni al mese, anche come prevenzione
  utile a volte anche il Metronidazolo attivo sugli anaerobi
  nelle riacutizzazioni si impiegano  gli Aminoacidi a catena ramificata.